دراسة حديثة صادرة عن مجلة JAMA
ترجمة : قسم الترجمة - منصة رؤى - التعليم الطبي المستمر
تجربة سريرية عشوائية
مجموعة دراسة المضادات الحيوية للأطفال المصابين
بالإسهال (ABCD)
الملخص :
لا توصي إرشادات منظمة الصحة العالمية WHO استخدام المضادات الحيوية بشكل روتيني في حالات الاسهال المائي الحاد عند الأطفال؛ ومع ذلك، تقترح الدراسات الحالية أن نسبة مهمة من هذه الحالات يكون سببها عامل جرثومي والتي تترافق مع معدل الوفيات وفشل النمو، خاصة عند الأطفال المعرضين لخطر كبير للوفيات المرتبطة بالإسهال .
استخدام الصادات
الحيوية الواسع بين الأطفال المصابين بالتجفاف او يعانون سوء تغذية بسبب الاسهال
المترافق قد قلل معدل الوفيات وتحسن النمو لديهم .
الهدف :
تحديد ما إذا كانت إضافة ازيترومايسين
لتدبير حالة معيارية من اسهال مائي حاد غير مدمى عند الأطفال الذين تتراوح أعمارهم
ما بين 2 – 23 شهراً والذين يعانون من التجفاف أو سوء تغذية يمكن أن يقلل من معدل
الوفيات وتحسن النمو الخطي.
التصميم والإعداد والمشاركين:
كانت تجربة المضادات الحيوية للأطفال
المصابين بالإسهال (ABCD) تجربة سريرية متعددة البلدان
وعشوائية ومزدوجة التعمية بين 8266 من الأطفال المعرضين لخطورة عالية تتراوح
أعمارهم بين 2 و23شهراً الذين يعانون من إسهال حاد غير دموي.
تم إدخال المشاركين بين 1 تموز 2017، و10 تموز2019،
من 36 قسم للمرضى الخارجيين أو مراكز صحة المجتمعية ضمن مزيج من المناطق الحضرية
والريفية في بنغلاديش والهند وكينيا وملاوي ومالي وباكستان وتنزانيا. كل مشارك تمت متابعته لمدة 180 يومًا. شمل التحليل الأولي جميع المشاركين العشوائيين
بقصد العلاج.
التدخّلات:
تم اختيار الأطفال المسجلين بشكل عشوائي
لتلقي إما أزيترومايسين عن طريق الفم 10 ملغ/ كغ، مرة واحدة يومياً لمدة 3 أيام أو
دواء وهمي، بالإضافة إلى برتوكولات تدبير الحالة المعيارية لمنظمة الصحة العالمية
لعلاج الإسهال المائي الحاد.
المخرجات والإجراءات الرئيسية:
تضمنت النتائج الأولية الوفيات لجميع
الحالات حتى 180 يوماً بعد التسجيل وتأرجح النمو الخطي بعد 90 يوماً من التسجيل.
النتائج:
بلغ عدد الاجمالي الأطفال 8266 (4463 ذكراً}
54% {متوسط العمر 11.6 شهراً) كانت عشوائية. 20
من 4133 طفلاً في مجموعة ازيترومايسين (0.5٪) و28 من 4135 طفلاً في مجموعة الدواء
الوهمي (0.7٪) ماتوا (الخطر النسبي، 0.72؛ 95٪، 0.40-1.27). التغير الرئيسي في مخططات Z الطول نسبة للعمر درجات الطول مقابل العمر بعد 90 يومًا
من التسجيل كانت 0.16- (0.59) في مجموعة ازيترومايسين و 0.19- (0.60) في مجموعة
الدواء الوهمي (فرق المخاطر، 0.03؛ 95٪ CI،
0.01-0.06).
إجمالي معدل الوفيات كان أقل بكثير مما كان
متوقعًا، وتوقفت التجربة لعدم جدواها في الفترة التحليلات المؤقتة المحددة مسبقًا.
الاستنتاجات والارتباط:
لم تكشف الدراسة عن فائدة معدل البقيا للأطفال
من إضافة ازيترومايسين إلى التدبير العلاجي المعياري لمنظمة الصحة العالمية لحالات
الإسهال المائي الحاد في إطارات منخفضة المصادر.
كان هناك انخفاض طفيف في النمو الخطي المتأرجح في مجموعة ازيترومايسين؛ على
الرغم من أن حجم هذا التأثير لم يكن من المحتمل أن يكون مهماً سريرياً في إطارات
منخفضة المصادر. لا يوجد مبرر لاستخدام الصادات الحيوية الواسع. الالتزام
بروتوكولات منظمة الصحة العالمية لتدبير الحالة الحالية للإسهال مائي تبقى مناسبة ويجب
تشجيعها.
المقدمة:
يموت ما يقارب حوالي نصف مليون طفل سنويًا
نتيجة الإسهال الحاد، معظمها في جنوب الصحراء الكبرى الافريقية وجنوب آسيا. المبادئ التوجيهية الحالية لمنظمة الصحة
العالمية (WHO) لتدبير هذه الحالة من الإسهال
الحاد (معالجة التجفاف، الزنك التكميلي، التغذية المستمرة، والمتابعة) ساهمت في
انخفاض كبير في معدل الوفيات المرتبطة بالإسهال.
هذه المبادئ التوجيهية لا تشمل استخدام
المضادات الحيوية إلا في حالة الإسهال الدموي أو الاشتباه في الكوليرا.
أظهرت الدراسات أنه يمكن التعرف على 1 أو
أكثر من العوامل الامراضية في أكثر من ثلثي الأطفال الذين يعانون من الإسهال الحاد
في ظروف الدخل المنخفض والمتوسط.
بعد فيروس الروتا، العوامل الامراضية
الجرثومية مثل الشيغيلا، الإشريكيا القولونية المستقرة حرارياً المنتجة للسموم
المعوية (ST-ETEC)، العطيفة، والإشريكيا
القولونية المعوية الممرضة النموذجية هي الأسباب الرئيسية للإسهال. تترافق هذ
العوامل الممرضة الجرثومية بالموت اللاحق وتأرجح النمو الخطي. مع تطبيق برامج لقاحات
ضد فيروس روتا، المساهمات النسبية للأسباب الجرثومية سوف تزداد لكنها ستبقى دون
تشخيص في غياب التشخيص في نقطة الرعاية. الإرشادات التوجيهية في المعالجة الحالية
قد تفقد فرصة العلاج المناسب للإسهال الجرثومي في مجموعة مختارة من الأطفال الصغار
الذين يعانون من الإسهال المترافق مع التجفاف أو سوء التغذية والتي تعتبر عامل خطر
عال بشكل خاص لمعدل الوفيات المرتبط بالإسهال. يعتبر ازيترومايسين، ماكروليدات من
مضادات الحيوية واسعة الطيف فعالة ضد العوامل الممرضة الشائعة للإسهال، بما في ذلك
أنواع الإشريكيا القولونية المعوية السامة، والشيغيلا، والعطيفة.
بالإضافة إلى ذلك، هناك فوائد معدل البقيا
غير معترف بها حتى الآن، كما يتضح من تحسين البقيا بين الأطفال الصغار الذين
استفادوا من التدبير الجماعي الدوائي نصف السنوي في معدلات وفيات عالية في أفريقيا.
في نفس الوقت، هناك مخاوف بشأن الاستخدام الواسع المحتمل لـ ازيترومايسين كوقاية
من ظهور مقاومة الجراثيم للصادات عند الأطفال ومجتمعاتهم.
أجرينا تجربة سريرية متعددة البلدان، عشوائية،
خاضعة للدواء الوهمي (أي تجربة المضادات الحيوية للأطفال المصابين بالإسهال [ABCD]) لتحديد ما إذا كانت إضافة ازيترومايسين إلى التدبير المعياري
لحالة الإسهال المائي الحاد وغير الدموي بين الأطفال تتراوح أعمارهم بين شهرين إلى
23 شهرًا الذين يعانون من التجفاف أو سوء التغذية يحسن من معدل الوفيات والنمو
الخطي.
الأدوات
تصميم الدراسة:
كانت تجربة ABCD
متعددة البلدان، ومتعددة المراكز، ومزدوجة التعمية، وعشوائية، ومجموعات متوازية،
تم تنفيذ التجربة السريرية معتمدة على الدواء الوهمي في بنغلاديش والهند وكينيا
وملاوي ومالي وباكستان وتنزانيا. وتم نشر
بروتوكول التجربة. تم الحصول على الموافقة
الأخلاقية من لجنة مراجعة الأخلاقيات التابعة لمنظمة الصحة العالمية وكذلك من
الدول المشاركة وتم الحصول على بلاغ مكتوب تضمّن الموافقة من قبل مقدم الرعاية
الأساسي. اتبعت هذه الدراسة المعايير
الموحدة للإرشادات والتجارب المقررة.
اعداد الدراسة:
تم إدخال المشاركين بين 1 تموز 2017 و10 تموز
2019، من 36قسم خارج المستشفى أو المراكز الصحية المجتمعية في مزيج من المناطق
الحضرية والريفية عبر 7البلدان. تم إخضاع الموظفين لتدريب موحد في عمليات الدراسة
الرئيسية وفي إرشادات التدبير المتكاملة لأمراض الطفولة لتدبير الحالات الحادة من
الإسهال.
تم اختيار الدول السبعة بناءً على وجود عدد
كبير من الأطفال الذين يأتون بشكاية الإسهال و / أو ارتفاع معدل سوء التغذية مع
وجود معدل مرتفع نسبيا من معدل الوفيات المرتبط بالإسهال في الدراسة العالمية
متعددة المراكز الداخلية (GEMS)، بالإضافة
إلى وجود فرق من ذوي الخبرة في إجراء التجارب التداخلية الكبيرة.
المشاركون :
الفرز والتوظيف
تم فحص جميع الأطفال الذين تتراوح أعمارهم
من 2 إلى 23 شهرًا والذين يعانون من الإسهال في العيادات من أجل إدراجهم.
الأطفال المصابون بإسهال مائي حاد (أكثر أو
يساوي ثلاث مرات من إسهال مائي في الـ 24 ساعة الماضية)، مترافقة مع تجفاف شديد أو
بسيط و / أو فقدان وزن معتدل (يُعرَّف بأنه الوزن مقابل الطول في مقياس z الدرجة> -3 و -2 أو كان محيط منتصف العضد أقل
أو يساوي 115 مم وأقل من 125 مم) و / أو القذامة الشديدة.
تم استبعاد الأطفال الذين كانوا يعانون من الزحار،
والكوليرا المشتبه بها، وسوء التغذية الحاد الشديد.
وجود علامات لأي عدوى انتانية أخرى تطلبت المعالجة
بالمضادات الحيوية، وأخذ المضادات الحيوية في آخر 14 يوم، تم تسجيلهم مسبقاً في
تجربة أخرى، أو عاشوا خارج منطقة الدراسة. تم تزويد معايير الإدراج والاستبعاد المفصلة
في بروتوكول التجربة.
العشوائية والإخفاء
تم اختيار المشاركين عشوائياً (1: 1) إما
إلى ازيترومايسين الفموي، 10 ملغ / كغ/ يوم، مرة واحدة يوميًا لمدة 3 أيام أو
استخدام الدواء الوهمي. تم توفير كلا العلاجين الفعال والوهمي على شكل مساحيق جافة
أساسها السكر في زجاجات داكنة اللون. كان
محتوى كل زجاجة متطابقًا باستثناء عدم وجود ازيترومايسين في الدواء الوهمي.
أُستخدم التوزيع العشوائي الفردي الطبقي تبعا
للموقع مع كتل ذات ترتيب متغيرة الأحجام (4، 6، أو 8). تم إعداد تسلسل التوزيع
العشوائي المنشأة مركزياً من الكمبيوتر في منظمة الصحة العالمية.
تم إخفاء التخصيص عبر استخدام زجاجات معالجة
مُلصق عليها مسبقًا. تلقت جميع المواقع
زجاجات معالجة متطابقة، مصنفة برقم المشترك، تحتوي على مسحوق جاف يعادل 200 ملغ/ 5
مل من ازيترومايسين (1.2 غرام) أو الدواء الوهمي. تم تعيين أوصياء المشاركين
ومقدمي الرعاية والمحققين ضمن مجموعة عشوائية.
تلقى المشاركون علاج الدراسة المخصص مباشرة
بعد التوزيع العشوائي. كل الجرعات تم
إعطاؤهم من قبل طاقم البحث في العيادة (اليوم الأول) ثم تم إعطاؤهم أو مراقبته
بشكل مباشر في المنزل (اليومان الثاني والثالث).
تم إجراء التوزيع العشوائي للأطفال الذين يعانون من التجفاف الخفيف أو
الشديد فقط بعد استقرار الطفل وتصحيح التجفاف.
تلقى جميع المشاركين الرعاية المعيارية لأمراض الإسهال، بما في ذلك الزنك، والإماهة،
والاستشارات الغذائية التالية لإرشادات منظمة الصحة العالمية.
إجراءات الدراسة
جمع أفراد التجربة البيانات عند التسجيل وفي
زيارات المتابعة المجدولة في الأيام 2، 3، 45، 90، و180 بعد التسجيل. تم التأكد من الوضع الحيوي للمشاركين من خلال
تقرير مقدم الرعاية في العيادة، في المنزل، وعن طريق زيارات المتابعة
الهاتفية. سجلات المستشفى للمشاركين الذين
تم الإبلاغ عن وفاتهم تم تجريدهم (إن وجدت)، وقد تم إجراء تشريح الجثة مع مقابلة
لفظية لتقييم تاريخ وسبب الوفاة. تم تقييم حالات الاستشفاء من قبل تقرير مقدم
الرعاية في كل زيارة دراسية. كان الطول
والوزن ومحيط منتصف العضد تقاس عند التسجيل وفي اليوم 90 باستخدام الإجراءات المعيارية.
معايير النمو عند الأطفال لمنظمة الصحة العالمية تم استخدامه لحساب قياس z المعياري للجنس والعمر. تم جمع عينات من البراز والبلعوم الانفي في
اليوم الأول (البراز من المشاركين فقط) واليوم 90 واليوم 180 من المشاركين
والتواصل المنزلي مع الطفل (الأخوة) لعزل الإشريكيا القولونية والعقديات الرئوية،
على التوالي. تم اختبار الحساسية للأزيثرومايسين
باستخدام اختبار E الإشريكيا القولونية والمسح الميكروبي والمسح
الذاتي4 (بكمان كولتر) لـلعقديات
الرئوية.
تم اختبار الحساسية للمضادات الحيوية الأخرى
باستخدام المسح الميكروبي والمسح الذاتي 4. تم
استخدام الحد الأدنى السريري من حدود التركيز المثبطة المقابلة للتأثر من معهد
المعايير السريرية والمخبرية لعام 2016 لتحديد وعزل الإشريكيا القولونية والعقديات
الرئوية المقاومة.
نتائج الدراسة
تمت مقارنة نتيجتين أوليتين من خلال
المجموعة التجريبية:
1.
الوفيات لجميع الأسباب خلال 180 يومًا
من التسجيل.
2.
التغيير في النمو الخطي المقاس كتغير في
درجة الطول مقابل العمر بين التسجيل ويوم 90 بعد التسجيل.
وشملت
النتائج الثانوية التغير في مقاييس الوزن والطول لسوء التغذية الحاد (مقياس z للوزن مقابل العمر، مقياس Zالوزن مقابل الطول، ومحيط منتصف العضد)،
نسبة الأطفال الذين يدخلون المستشفى في 90 يومًا بعد ذلك التسجيل والنسبة المشتركة
للأطفال الذين تم إدخالهم إلى المستشفى أو الذين ماتوا بعد 10 أيام من التسجيل أو
90 يومًا بعد التسجيل. علاوة على ذلك، فإن انتشار مقاومة الجراثيم للصادات تمت
مقارنة ازيترومايسين بين الإشريكيا القولونية والعقديات الرئوية المعزولة في اليوم
90 واليوم 180 بالمجموعة في عينة فرعية عشوائية من الأطفال المسجلين في تجربة ABCD في السنة الأولى والتواصل المنزلي معهم.
يتم توفير تعريفات لجميع النتائج في
البروتوكول وخطة التحليل الإحصائي وتم تخزين جميع المعلومات المتعلقة بالمشاركين
بشكل آمن في مواقع الدراسة. أُدخلت البيانات في نظام أساسي لإدارة البيانات على
شبكة الإنترنت وتتم إدارته مركزيًا بواسطة RTI International.
تحليل احصائي
استنادًا إلى البيانات السابقة من GEMS توقعنا معدل وفيات بنسبة 2.7٪ بحلول اليوم
180 في المجموعة المراقبة.
عند التخصيص 1: 1، سيزود 5750 طفلًا في
المجموعة 90٪ قوة مع ثقة 95٪ في الكشف وانخفاض بنسبة 35٪ أو أكثر في معدل الوفيات
في مجموعة الأزيثرومايسين، مما يسمح بفقدان 10٪ من المتابعة قبل الانتهاء التحليل
محدد. قدم هذا الحجم 80٪ قوة و95٪ ثقة لتحديد
0.04 أو أكثر من الاختلاف المطلق في التغيير الرئيسي في درجة الطول مقابل العمر في
مقياس Z
بين مجموعات الدراسة في اليوم 90، بافتراض SD 0.7.
كانت جميع قيم P من الاختبارات على الوجهين وكانت النتائج
تعتبر ذات دلالة إحصائية عند P <.05.
تم تحديد الخطط التحليلية مسبقًا وتم
نشرها. شمل التحليل الأولي كل المشاركين عشوائيا بهدف العلاج.
للحصول على خطر نسبي للوفاة حتى اليوم 180،
تم اجراء الانحدار اللوغاريتمي ذي الحدين (بما في ذلك البلد كمتغير مشترك لحساب
مخطط التوزيع العشوائي). تم النظر في
الأشخاص الخاضعين للرقابة الذين سحبوا موافقتهم أو فقدوا للمتابعة لبقائهم حياً. بالنسبة
للنتيجة المشتركة، استخدمنا نموذج الانحدار الخطي المعدل للبلد ومقياس Z الطول مقارنة بالعمر
لمقارنة المشاركين الباقين على قيد الحياة باليوم 90 في المجموعتين. نحن أيضا قمنا بإجراء تحليلات مجموعات فرعية
محددة مسبقًا للنتائج الأولية حسب الموقع والعمر والجنس، وخصائص الجسدية من الوزن والطول،
والوضع الاجتماعي والاقتصادي. لم يتم تعديل النتائج لتعدد المقارنات.
لمقارنة مقاومة الجراثيم للصادات بين
المجموعات، يكون هامش عدم الدونية 10٪ (الفرق المطلق) تم تعريفه واختباره بواسطة
اختبار χ2 المصحح بالاستمرارية. تمت
مراقبة البيانات المتراكمة، بثقة، بواسطة لوحة مراقبة سلامة البيانات (DSMB) مع تحليل مؤقت تم إجراؤه في حزيران 2019،
عند 40٪ و50٪ من 11500 طفل مقترح تمت متابعته من أجل نتيجة الوفيات الأولية ونتائج
النمو، على التوالي.
أوصى DSMB بإيقاف التجربة لعدم جدوى لان نتائج معدل الوفيات
كانت متاحة. أشارت البيانات إلى أن القدرة التنبؤية لرفض الفرضية الصفرية لا تختلف
في معدل الوفيات بحلول اليوم 180 كان 7٪ إذا استمرت التجربة في التوظيف لهدف التسجيل.
التغير في الطول مقابل العمر في مقياس z، على الرغم من القدرة التنبؤية المعقولة
(68٪) لرفض الفرضية الصفرية لا اختلاف في التغير في درجة الطول مقابل العمر، اعتبر
DSMB أن حجم التأثير هو ذو
أهمية غير كافية للصحة العامة أو السريرية ذات الصلة. تم إيقاف تسجيل المشاركين في جميع المواقع بعد ذلك،
على الرغم من متابعة جميع المشاركين الذين تم ادخالهم حتى تلك النقطة لمدة 180
يومًا من التسجيل. تم إبلاغ جميع لجان
الأخلاقيات والسلطات التنظيمية.
النتائج
من بين 66379 طفلًا تم فحصهم من أجل الترشيح،
تم اختيار 8268 عشوائيًا (4463 أولاد [54.0٪]؛ متوسط العمر، 11.6 [5.3] شهر؛ 4133
لمجموعة ازيترومايسين و4135 لمجموعة الدواء الوهمي) من 1تموز، 2017، حتى 10 تموز
2019.
2726 طفل (33.0٪) يعانون من هزال متوسط،
و1249 (15.1٪) يعانون من القذامة الشديدة.
كانت الأسباب الأكثر شيوعًا لعدم الترشيح والتأهل فيما إذا كان هناك تجفاف
أو سوء التغذية أو تلقي المضادات الحيوية في ال 14 يوما السابقة. لم تكن هناك فروق بين المجموعات في الخصائص السكانية
والقياسات البشرية من ناحية الوزن والطول.
كانت لدينا بيانات كاملة عن 3934 من
4135 طفلاً (95.1٪) في العلاج الوهمي و3920 من 4133 طفل (94.8٪) في مجموعة الأزيثرومايسين.
بشكل عام، 52 من 4133 طفل (1.3٪) في
مجموعة ازيترومايسين و48 من 4135 طفل (1.2٪) في مجموعة الدواء الوهمي لم يتلقوا كل
الجرعات الثلاث من العلاج.
كان هناك 20 حالة وفاة (0.5٪) في مجموعة
ازيترومايسين و28 حالة وفاة (0.7٪) في مجموعة الدواء الوهمي (الخطر النسبي، 0.72؛
فاصل الثقة 95٪، 0.40-1.27؛ (P=25.
كان متوسط التغير (SD) في درجة الطول مقابل العمر في سلم z من يوم 1 إلى يوم 90 هو -0.16 (0.59) في
مجموعة ازيترومايسين و −0.19 (0.60) في مجموعة الدواء الوهمي (فرق الخطر 0.03؛ 95٪
CI، 0.01-0.06؛ ف = .007).
كانت النتائج متشابهة في تحليل ما بعد
بروتوكول.
لا يوجد دليل على تعديل تأثير العلاج
فيما يتعلق بعمر المشارك أو جنسه أو دخله أو لوحظ سبب التسجيل لاي نتيجة. بالنسبة
للنتيجة المشتركة للوفاة أو الاستشفاء، كان هناك 45 حدثًا في اليوم العاشر في
مجموعة ازيترومايسين و68 حدثًا في اليوم العاشر في مجموعة الدواء الوهمي (1.1٪
مقابل 1.6٪؛ الخطر النسبي، 0.66؛ 95٪ CI،
0.46-0.96).
في اليوم 90، كان هناك 178 حدثًا في
مجموعة ازيترومايسين و226 حدثًا في مجموعة الدواء الوهمي (4.3٪ مقابل 5.5٪؛ الخطر النسبي،
0.79؛ 95٪ CI، 0.65-0.95). تم إدخال
170 حالة دخول إلى المستشفى في اليوم 90 في مجموعة ازيترومايسين مقارنة مع 211
حالة دخول إلى المستشفى في المجموعة الثانية (4.1٪ مقابل 5.1٪؛ الخطر النسبي 0.81؛
95٪ CI، 0.66-0.98). لم تكن
هناك إحصائية فروق ذات دلالة إحصائية في التغيير في مؤشرات الخصائص الجسدية الأخرى
بين المجموعتين.
الإشريكيا القولونية الموجودة في البراز
و العقديات الرئوية الموجودة في البلعوم الانفي لدى المشاركين المقاومة للـ
ازيترومايسين في مجموعة ازيترومايسين لم تكن أكبر من المجموعة الثانية في كلا
اليوم 90 (207 من 848 [24.4٪] مقابل 213 من 875 [24.3٪] للإشريكيا القولونية و 238
من 838 [28.4٪] مقابل 227 من 869 [26.1٪] لـلعقديات الرئوية) واليوم 180 (186 من
805 [23.1٪] مقابل 177 من 846 [20.9٪] للإشريكيا القولونية و 211 من 783
[26.9٪] مقابل 217 من أصل 826 [26.3٪]للعقديات
الرئوية) ، باستخدام تحليل noninferiority
. وبالمثل، الإشريكيا القولونية في البراز
و العقديات الرئوية الموجودة في البلعوم الانفي لدى المشاركين المقاومة للأزيثروميسين
و التي تم الحصول عليها من خلال جهات الاتصال المنزلي، لم يكن المشاركون في مجموعة
العلاج أكبر من ذلك في مجموعة الدواء الوهمي في كلا اليومين 90 (52 من 372 [14.0٪]
مقابل 48 من 385 [12.5٪] للإشريكيا القولونية و 87 من 372 [23.4٪] مقابل 81 من 385
[21.0٪] للعقديات الرئوية) واليوم 180 (47 من 333 [14.1٪] مقابل 50/358 [14.0٪]
للإشريكيا القولونية و 63 من 333 [18.9٪] مقابل 75 من 359 [20.9٪] للعقديات الرئوية).
لم تكن هناك فروق بين المجموعتين فيما
يتعلق بالمقاومة التي أظهرتها الإشريكيا القولونية أو العقديات الرئوية لفئات أخرى
من المضادات الحيوية في أي نقطة زمنية تم اختبارها حتى اليوم 180 إما في قائمة الأطفال
أو جهات الاتصال الخاصة بهم.
الأحداث السلبية المهمة:
اعتبر الاستشفاء أو الوفاة بحلول اليوم
العاشر حدثًا ضارًا خطيرًا لهذه الدراسة؛ كانت هذه النتيجة أقل من الناحية
الإحصائية في مجموعة ازيترومايسين مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي (45من 4133 [1.1٪]
و68 من 4135 [1.6٪]). حدثان مهمان آخران، نوبات الاختلاج (مجموعة ازيترومايسين)
والتهاب القولون الحاد (مجموعة الدواء الوهمي)، حدث في مشارك واحد لكل منهما.
المناقشة:
في هذه التجربة السريرية العشوائية
الكبيرة متعددة المراكز، لم نكتشف فرقًا في معدل الوفيات بين الأطفال المسجلين
خلال 180 يوم الذين تلقوا ازيترومايسين وأولئك الذين تلقوا الدواء الوهمي،
بالإضافة إلى العلاج المعياري لمنظمة الصحة العالمية للإسهال المائي الحاد.
لوحظ فرق كبير في إحصاء صغير بين
المجموعات للنتيجة التبادلية للتغير في النمو الخطي (التغيير في درجة الطول مقابل
العمر في مقياس Z)
بين التسجيل واليوم 90. هذا الفارق الصغير يتوافق مع اختلاف يبلغ 1 مم في الطول
على مدى 3 أشهر لطفل يبلغ من العمر سنة، وهو تغير من غير المحتمل أن يحدث أن تكون
ذات أهمية سريرية أو صحية عامة.
وجدنا أن معدل الوفيات لمدة 180 يومًا
في المجموعة المراقبة (0.7٪) كان أقل بكثير في مجموعة دراستنا بافتراض معدل الوفيات المستخدم
في تقديرات حجم العينة (2.7٪)، والتي اعتمدت على GEMS.
من المحتمل أن تكون الاختلاف بين
مجموعات تجربة GEMS وABCD فيما يتعلق:
(1) معايير الترشح
المتعلقة بخطورة مرض الإسهال (2) درجة سوء التغذية، و (3) صرامة بروتوكولات التدبير.
كان GEMS عبارة عن دراسة قائمة
على الملاحظة في أماكن الرعاية الروتينية، بينما كانت ABCD تجربة تم فيها اتباع بروتوكولات صارمة
لإرشادات منظمة الصحة العالمية لتدبير الإسهال)، وكذلك الاتجاهات العالمية لخفض معدل
الوفيات الناجمة عن أمراض الإسهال، ساهمت في الفروق بين معدلات الوفيات المتوقعة
والملاحظة.
بالرغم من أن معدل الوفيات المرصود كان
أقل في مجموعة ازيترومايسين (0.5٪) مقارنة مع مجموعة الدواء الوهمي (0.7٪)، عدد
الأطفال المطلوب لاكتشاف هذا الاختلاف مع قوة إحصائية كافية سيكون أعلى بـ 3 مرات
مما كان مخططا في الأصل. هذا أدى DSMB
إلى وقف التسجيل التجريبي مبكرًا لعدم جدوى ذلك.
على الرغم من دراسة تأثير ازيترومايسين
على الكوليرا والتهاب الأمعاء بالسالمونيلا، لم يتم الإبلاغ عن تأثير ازيترومايسين
على معدل الوفيات بين الأطفال المصابين بالإسهال الحاد، على حد علمنا. ثبت أن تناول ازيترومايسين بكميات كبيرة يقلل
من معدل الوفيات بشكل عام، ولكن فقط في الأماكن التي ترتفع فيها معدلات الوفيات
وبين الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 6 أشهر.
آلية عمل تحسين البقيا في تجارب التدبير
الدوائي الجماعي لا تزال غير معروفة، بعد التحاليل الفرعية المخصصة لفحص ما إذا
كانت الوقاية من الإسهال والزحار قد لعبت دوراً.
التحليل الثانوي لتجربة التدبير الجماعي
للملاريا الموسمية لم يُظهر العلاج الوقائي بإضافة ازيترومايسين أو الدواء الوهمي
أي دليل على وجود تأثير وقائي للأزيثروميسين في المستشفى والوفيات والحماية من
الأمراض المعدية لم تدم طويلاً (2-4 أسابيع).
هناك تجربة تُجرى في النيجر لاختبار أثر
الهدف المرتبط بالعمر لمرتين في السنة ازيترومايسين على معدل الوفيات ومقاومة الجراثيم
للصادات عند الأطفال.
على الرغم من الإبلاغ عن زيادات عابرة
في زيادة الوزن بين الأطفال الذين تقل أعمارهم عن 5 سنوات الذين تلقوا ازيترومايسين
مقارنة مع الدواء الوهمي، دراسة سابقة لم تجد فائدة كبيرة من ازيترومايسين في النمو
الخطي. تم إجراء دراسة تجريبية في بوركينا فاسو لاختبار فعالية ازيترومايسين في
تحسين النتائج التغذوية للأطفال المصابين بمضاعفات شديدة من سوء التغذية الحاد غير
معالج مؤخراً عملية التوظيف.
فيما يتعلق بالنتائج الثانوية، فإن
الاختلاف في النتيجة المشتركة للاستشفاء أو الموت يستحق النظر. كان هناك خطر أقل بنسبة 21٪ من الاستشفاء أو
الوفاة في 90 يومًا ضمن فترة المتابعة في مجموعة ازيترومايسين. وقد لوحظت نتائج مماثلة لهذه النتيجة في أول 10
أيام من المتابعة. في كلتا النقطتين، كان
هذا الاختلاف مدفوعًا إلى حد كبير بالاستشفاء، ويتم تعريفه على أنه أي إقامة لليلة
في المستشفى بغض النظر عن شدة المرض. لأن الاستشفاء معتمد على طلب الرعاية وشدة المرض،
فإن العشوائية والتعمية المزدوجة تجعلها أقل. من المحتمل أن طلب الرعاية قد يكون
مختلفًا من قبل مجموعات التجربة. ومع ذلك،
فإن ممارسة القبول من المحتمل أن تختلف اختلافًا كبيرًا حسب السياق؛80٪ من حالات
الاستشفاء كانت في المواقع الآسيوية المدرجة في موقع دراستنا. وبالتالي، يجب تفسير
الحذر للصحة العامة والأهمية السريرية لهذه النتيجة بالنظر إلى أن سبب الاستشفاء
أو شدة المرض هو الذي أدى إلى دخول المستشفى لم يتم توثيقها بشكل روتيني، ولم يتم
إجراء أي تعديل لمقارنات متعددة على النتائج الثانوية. يجب تأكيد هذه النتيجة في البحث المستقبلي في
سياقات مختلفة من المنطقة وأمراض الطفولة.
لم تكن هناك فروق في مؤشرات الصفات
الجسدية المتعلقة بالوزن والطول أخرى بين المجموعات. لم يكن هناك الاختلاف في نسبة مقاومة ازيترومايسين
في الإشريكيا القولونية والعقديات الرئوية بين الأطفال الذين تلقوا ازيترومايسين
والأطفال الذين عولجوا بدواء وهمي، ولا من مخالطيهم في المنزل.
تتناقض هذه النتيجة مع تلك النتائج من الدراسات
التي أجريت على التدبير الجماعي الأزيثرومايسين للسيطرة على التراخوما أو لتحسين
بقاء الطفل على قيد الحياة، أظهر كلاهما أن تعاطي الادوية بكميات كبيرة كان
مرتبطًا بنقل الإشريكيا القولونية المقاومة للماكروليدات. ومع ذلك، تضمنت كلتا الدراستين الدورات المتكررة
للإعطاء الجماعي الأزيثرومايسين.
نقاط القوة والضعف
هذه الدراسة لها العديد من نقاط
القوة. كانت هذه الدراسة عشوائية، مزدوجة
التعمية، سريرياً خاضعة للدواء الوهمي. الدراسة التي أجريت باستخدام توصيل التدخل
المعياري وقياس نتائج الإجراءات، وبالتالي التقليل من تحيز الاختيار والقياس. كان
حجم العينة كبيرًا، وأجريت الدراسة في 3 دول في جنوب آسيا و4 دول في إفريقيا جنوب
الصحراء الكبرى، مما جعل النتائج ذات الصلة بالبيئات التي بها أكبر عبء لوفيات
الأطفال بالإسهال. خسارة للمتابعة كانت منخفضة (5٪).
هذه الدراسة لديها أيضا بعض القيود. هذه
التجربة لا يمكن أن تثبت ولا تستبعد احتمالية حدوث اختلاف طفيف في معدل الوفيات
المرتبط الأزيثرومايسين بسبب الخطر المنخفض في المجموعة المراقبة. كنا بحاجة إلى دراسة أكبر بثلاث مرات على الأقل
لامتلاك 80% من القوة لاكتشاف الاختلاف الملحوظ في معدل الوفيات. على الرغم من المشاركين في التجربة متمثلة بالأطفال
الذين يعانون من الإسهال في المرافق الصحية من المستوى الأول في البلدان منخفضة
ومتوسطة الدخل، لم نقم بمشاركة أولئك الذين يعانون من مرض إسهال أكثر حدة أو سوء
التغذية شديد.
نتائج هذه التجربة لها آثار برمجية كان
معدل الوفيات في هذه التجربة منخفضًا، كان الأطفال المصابون بالإسهال والذين
التحقوا بالتجربة معرضين للخطر نظرًا لأعمارهم، حالة التجفاف و / أو وجود سوء
تغذية أساسي. نحن نفترض في التجربة ان شرط
الالتزام الصارم بإرشادات منظمة الصحة العالمية لتدبير الإسهال ساهم بشكل كبير في
انخفاض معدل الوفيات المرصودة. الزيارات المتابعة الأسرية المباشرة لتدبير أو
مراقبة العلاج لها تأثير أيضًا على معدل الوفيات المرصود بسبب تأثير هوثورن. على الرغم من أن هذه البيانات لا تدعم إضافة ازيترومايسين
إلى الرعاية المعيارية لأمراض الإسهال في هذه الأماكن، فهم يقترحون إعطاء المصادر
الأولوية لعلاج أمراض الإسهال وفقًا لإرشادات منظمة الصحة العالمية ومتابعة
الأطفال المعرضين لمخاطر عالية.
الاستنتاجات
لم تكشف تجربة ABCD عن تحسن في معدل البقيا من إضافة ازيترومايسين
إلى التدبير المعياري لحالة منظمة الصحة العالمية للإسهال المائي الحاد , على الرغم
من انخفاض طفيف في النمو الخطي لوحظ تأرجح في النمو في مجموعة العلاج، ومن غير
المرجح أن يكون ذلك متعلقًا بالصحة العامة أو سريرياً. تدعم هذه النتائج التقيد الصارم بإرشادات منظمة
الصحة العالمية الحالية بشأن تدبير الإسهال ولا تقترح تغيير المبادئ التوجيهية
لإدارة الإسهال العالمية.
